Dette er den medikamentgruppen som er mest utprøvd overfor både sivil og krigsrelatert PTSD. Mange psykiatere vil hevde at SSRI-preparater bør være førstevalg ved PTSD, og i Norge er det sertralin og paroxetin som har denne indikasjonen (Zoloft og Seroxat) . Da et flertall av PTSD-rammede har både kroniske smerter og kroniske søvnvansker, brukes også tricycliske antidepressiva i behandlingen av PTSD (feks. Tolvon/Mianserin).